PATOLOGIE ASSOCIATE A DISREGOLAZIONE DELLA ZONULINA

L’interazione equilibrata tra barriera epiteliale, sistema immunitario e microbiota intestinale mantiene l’omeostasi intestinale, mentre l’interruzione di questo equilibrio può portare all’infiammazione. Come detto nell’articolo precedente, la permeabilità paracellulare è governata dalle giunzioni strette intercellulari (TJs) e la zonulina è, ad oggi, l’unico regolatore fisiologico noto delle TJs intestinali. La perdita della funzione di barriera intestinale è correlata anche ad una composizione microbiotica alterata (è stata dimostrata una ridotta abbondanza del genere Akkermansia, noto per avere effetti positivi sull’integrità e il rafforzamento della barriera intestinale, e un aumento dell’abbondanza del genere Rikenella, associata a infiammazione di basso grado). L’analisi del profilo immunitario, inoltre, mostra una distribuzione distorta delle cellule immunitarie verso un fenotipo pro-infiammatorio.

Una barriera intestinale alterata causa un traffico incontrollato di prodotti microbici e porta a uno stato pro-infiammatorio latente, con composizione del microbiota distorta e profilo immunitario che, in presenza di un trigger ambientale, potrebbe favorire l’insorgenza di infiammazioni evidenti e un aumento del rischio di malattia cronica.

 


In questo scenario, una maggiore permeabilità intestinale sembra essere un fattore critico nella catena di eventi che portano all’esordio di infiammazione, la cui sequenza è ancora in gran parte sconosciuta. È stata segnalata una maggiore permeabilità intestinale nei pazienti affetti da celiachia e morbo di Crohn e nei parenti di primo grado. La permeabilità intestinale è stata proposta nella patogenesi di diverse malattie che non interessano solo il sistema gastrointestinale ma anche disturbi metabolici come obesità e diabete e / o malattie del sistema nervoso come Parkinson, sclerosi multipla e autismo. Prove crescenti suggeriscono l’influenza di una barriera intestinale compromessa, composizione del microbioma / funzione e profilo immunitario, con l’infiammazione cronica in individui geneticamente suscettibili. Oltre alla predisposizione genetica, l’esposizione a stimoli ambientali, la perdita della funzione di barriera intestinale, l’inappropriata risposta immunitaria, i cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale, sembrano essere tutti in gioco nella patogenesi delle CID (Chronic Inflammatory Disease) . Inoltre, questi fattori si influenzano a vicenda in un intricato “interattoma” che rimane in gran parte indefinito.

La pre-aptoglobina 2 (pHP2) è l’archetipo della famiglia zonulina che regola reversibilmente la permeabilità intestinale modulando i TJs, e il suo rilascio viene attivato dal microbiota specifico e dall’esposizione alla gliadina. La zonulina è integralmente coinvolta nella patogenesi di diverse CID (Chronic Inflammatory Disease), di cui abbiamo parlato nell’articolo precedente, ed è aumentata nell’infiammazione cronica, in condizioni associate a disfunzione dei TJs, sia a livello della mucosa (ad esempio celiachia) sia sistemica (ad esempio diabete di tipo 1). La zonulina svolge un ruolo come modulatore specifico della risposta immunitaria innata che coinvolge il traffico di antigeni.

Osserviamo più da vicino il ruolo della zonulina in determinate condizioni come anche nelle malattie autoimmuni, infiammatorie e tumorali:

Invecchiamento: L’invecchiamento è il risultato di cambiamenti cumulativi che sono deleteri e finora irreversibili. Possono verificarsi danni a livello molecolare (DNA, proteine, e lipidi), a livello cellulare o di organo (o una combinazione di questi). Tra le cause ritroviamo l’aumentata permeabilità intestinale. Diversi rapporti sia nei modelli animali che nell’uomo collegano la permeabilità intestinale a infiammazione cronica e cambiamenti metabolici tipici del processo di senescenza.

Negli esseri umani, è stata riportata che la concentrazione sierica di zonulina è maggiore negli anziani, ed è positivamente associata alle concentrazioni delle citochine pro-infiammatorie, al fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e all’interleuchina 6 (IL-6), e negativamente con la forza muscolare scheletrica e abituale attività fisica. Questi risultati suggeriscono che la permeabilità intestinale zonulina-dipendente è associata sia all’infiammazione sistemica che alla fragilità fisica correlata all’invecchiamento, e può quindi influire sulle aspettative di durata della vita.

 

DISTURBI AUTOIMMUNI

Celiachia (CD): È un’enteropatia autoimmune innescata dall’ingestione di cereali contenenti glutine in individui geneticamente suscettibili. Indigesti frammenti di glutine sono in grado di rilasciare zonulina. La CD è stata utilizzata come disturbo modello per studiare l’effetto della zonulina sin dal suo coinvolgimento nello sviluppo e nella patogenesi della malattia.

La sovraregolazione della zonulina durante la fase acuta della celiachia è stata confermata. All’inizio della malattia, i TJ vengono aperti in seguito alla sovraregolazione della zonulina direttamente indotta dall’esposizione alla gliadina antigenica, provocando un aumento del passaggio paracellulare di antigeni, inclusa la gliadina, nella sottomucosa intestinale. In individui geneticamente predisposti questo, a sua volta, attiva la risposta immunitaria adattativa.

Anche se il glutine può innescare il rilascio di zonulina sia negli individui sani che nei soggetti CD, la quantità e la durata della zonulina prodotta sono molto più alte in quest’ultimo gruppo, determinando un aumento significativo nella permeabilità intestinale. Una volta che il glutine viene rimosso dalla dieta, i livelli sierici di zonulina diminuiscono, l’intestino riprende la sua funzione di barriera, i titoli degli autoanticorpi sono normalizzati, il processo autoimmune si interrompe e, di conseguenza, il danno intestinale (che rappresenta il risultato del processo autoimmune) guarisce completamente.

Diabete di tipo 1 (TD1): È una condizione autoimmune causata dalla distruzione del produttore di insulina, le cellule β del pancreas, e la patogenesi non è ancora completamente compresa. Diversi studi hanno mostrato una maggiore permeabilità intestinale precedere lo sviluppo di T1D. In un recente studio è stato dimostrato che la perdita di integrità della barriera intestinale era effettivamente causa di disbiosi, supportando ulteriormente il ruolo critico della triade barriera intestinale-microbioma-sistema immunitario, nella patogenesi della CID.

Studi recenti hanno dimostrato che si verifica una permeabilità intestinale alterata sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2, prima della comparsa delle complicanze. La perdita della funzione di barriera intestinale dipendente dalla zonulina, è uno dei primi passi nella patogenesi del T1D. Analogamente a CD, questi dati si collegano alla sovraregolazione della zonulina per compromettere la funzione di barriera intestinale e la successiva insorgenza di T1D in individui geneticamente predisposti.
Il coinvolgimento della zonulina nel T1D è stato confermato in studi sull’uomo che un’alta percentuale di pazienti T1D con livelli sierici di zonulina aumentati. È interessante notare che un sottoinsieme di sani, parenti di primo grado dei pazienti con T1D, hanno mostrato un aumento della zonulina sierica.

Malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI o IBD): La permeabilità intestinale aumentata svolge un ruolo cruciale nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali. Il modello murino di colite, ha mostrato un aumento della permeabilità intestinale che ha preceduto l’inizio della colite e può essere migliorata con il trattamento orale dell’inibitore della zonulina AT-1001 (di cui abbiamo parlato nell’articolo precedente).

Nell’uomo, la zonulina sierica e fecale sono risultate elevate nei pazienti con Crohn. In uno studio più recente, la concentrazione sierica di zonulina è risultata più alta anche nella Colite ulcerosa.

Sclerosi multipla (SM): È stata dimostrata una maggiore permeabilità intestinale durante la fase pre-clinica dei sintomi neurologici, suggerendo un ruolo della zonulina nello sviluppo della malattia. I pazienti affetti da SM mostrano un aumentata permeabilità sia della barriera ematoencefalica (BBB) che dell’intestino e la zonulina può essere responsabile della rottura di entrambe le barriere nella disbiosi intestinale, spiegando così come l’asse intestino-cervello modula la neuroinfiammazione nella SM.

Spondilite anchilosante (AS): È una condizione infiammatoria autoimmune che in genere inizia in giovane età adulta, ma spesso viene trascurata o non correttamente diagnosticata. È una forma sottodiagnosticata di artrite che crea infiammazione nelle articolazioni spinali e provoca dolore cronico alla schiena e rigidità. La disbiosi è stata recentemente osservata in pazienti con AS, insieme alla compromissione della barriera vascolare intestinale ed una significativa up-regolazione della zonulina. I prodotti batterici e la zonulina influenzano il comportamento dei monociti.

 

DISTURBI METABOLICI

Obesità: Recenti evidenze suggeriscono un possibile ruolo della permeabilità intestinale nell’obesità. Nei pazienti obesi, i parametri di permeabilità intestinale sono correlati al rischio di sindrome metabolica, infiammazione e steatosi epatica non alcolica. Recentemente è stato riportato che la zonulina è associata all’insulina resistenza associata a sua volta all’obesità.

È interessante notare che la zonulina circolante è aumentata con l’indice di massa corporea, dalla vita a rapporto dell’anca, insulina a digiuno, trigliceridi a digiuno, acido urico e IL-6. Quest’ultima osservazione è di particolare interesse, poiché suggerisce che la relazione tra sensibilità all’insulina e la zonulina circolante potrebbe essere mediata dall’aumento dell’IL-6 circolante correlato all’obesità, una citochina che regola l’espressione della zonulina interagendo con i suoi promotori genici.

Molti studi hanno mostrato elevati livelli sierici di zonulina negli obesi rispetto ai soggetti non obesi, e vi è evidenza di una correlazione tra batteri totali e livelli sierici di zonulina, suggerendo che il il microbiota intestinale può causare un aumento dei livelli di zonulina e successiva permeabilità intestinale. Un recente rapporto ha anche mostrato che la zonulina sierica è correlata all’apporto totale di calorie, proteine, carboidrati, sodio e vitamina B12 nelle donne obese, e Ruminococcaceae e Faecalibacterium risultano più abbondanti in individui con bassi livelli di zonulina, suggerendo che batteri intestinali produttori di butirrato come i Faecalibacteria potrebbero diminuire la permeabilità intestinale diminuendo i livelli di zonulina e l’infiammazione.

Ulteriori prove suggeriscono che la zonulina è associata non solo all’obesità ma anche alle sue complicanze metaboliche, inclusa la resistenza all’insulina, la steatosi epatica non alcolica, il diabete gestazionale, l’iperlipidemia e il T2D.

 

MALATTIE INTESTINALI

Sindrome dell’intestino irritabile (IBS): Una maggiore permeabilità intestinale è stata collegata alla patogenesi della sindrome dell’intestino irritabile. In particolare, pazienti con IBS associata a diarrea hanno mostrato un aumento dei livelli sierici di zonulina ed il coinvolgimento del recettore (PAR2) bersaglio della zonulina.
Sensibilità al glutine non celiaca (NCGS): È un’entità clinica innescata dal glutine come nella CD ma senza enteropatia autoimmune. È stato dimostrato che i pazienti con NCGS possono avere livelli sierici di zonulina aumentati e permeabilità intestinale aumentata in seguito all’esposizione al glutine.

Disfunzione enterica ambientale (EED): È una malattia cronica che colpisce principalmente l’intestino prossimale. È caratterizzata da perdita della funzione di barriera, proliferazione batterica nell’intestino tenue e infiammazione intestinale di basso grado che porta all’atrofia dei piccoli villi intestinali che, per alcuni aspetti, ricorda la CD. È stato recentemente osservato che i livelli di zonulina sierica e altri marker di disfunzione barriera sono correlati all’EED.

 

CANCRO

Esiste una crescente evidenza nella letteratura che il traffico di antigeni può anche essere coinvolto nell’insorgenza di una varietà di tumori. In alcuni studi i livelli di zonulina come biomarcatore della permeabilità intestinale, sono stati associati al cancro.

Glioma: È stato dimostrato che la zonulina è coinvolta nei tumori cerebrali, principalmente gliomi. L’aumento dell’espressione della zonulina nei gliomi è correlato al grado di malignità.

Carcinoma epatocellulare (HCC): Wang et al. ha riferito di recente che i livelli sierici di zonulina sono significativamente più alti nei pazienti HCC rispetto a pazienti con cirrosi epatica o epatite B cronica o soggetti sani. Inoltre, i livelli di zonulina sono stati aumentati nella fase avanzata della cirrosi epatica e HCC.

 

MALATTIE NEUROINFIAMMATORIE

La perdita della funzione di barriera intestinale con conseguente aumento dei livelli sierici di molecole derivate dal microbiota e l’attivazione del sistema immunitario che porta alla neuroinfiammazione, è stata descritta in molte malattie neuroimmuni, comprese: disturbo dello spettro autistico (ASD), disordine depressivo principale (MDD) e schizofrenia.


Disturbo dello spettro autistico (ASD): La zonulina sierica aumentata, positivamente correlata con il punteggio della Childhood Autism Rating Scale, è stata segnalata in bambini con ASD. Nell’autismo, come negli altri disturbi neuroinfiammatori, alterazioni della permeabilità intestinali mediate da zonulina portano a uno stato pro-infiammatorio.

Sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD): I livelli sierici elevati di zonulina sono associati a un funzionamento sociale compromesso.

 

 

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