Come la disbiosi intestinale influenza la funzione immunitaria

Di Roger Panteri – Nutrizionista & Personal Lifestyle Coach

Il tratto gastrointestinale umano rappresenta una delle più grandi interfacce (250–400 m2 – maggiore di un campo da tennis) tra il corpo umano e l’ambiente esterno. In un periodo di vita medio, circa 60 tonnellate di cibo passano attraverso il tratto gastrointestinale umano, insieme a un’abbondanza di microrganismi provenienti dall’ambiente che rappresentano una grave minaccia per l’integrità intestinale. L’insieme di batteri che colonizzano il tratto gastrointestinale è definito “microbiota intestinale” e si è evoluto insieme all’ospite per migliaia di anni per formare una relazione complessa e reciprocamente vantaggiosa. È sempre bene ricordare che l’intestino umano è colonizzato non solo da batteri, ma anche da archaea, virus, miceti e occasionalmente parassiti che a seconda delle situazioni possono agire da commensali (relazione positiva con l’ospite) o piuttosto da opportunisti e patogeni.

È stato stimato in 100 mila miliardi (1014) il numero di microrganismi che abitano il tratto gastrointestinale ovvero ∼10 volte più cellule batteriche rispetto al numero di cellule umane e oltre 100 volte la quantità di contenuto genomico rispetto al genoma umano.

Il microbiota offre molti benefici all’ospite, attraverso una serie di funzioni fisiologiche quali:
• Il rafforzamento dell’integrità strutturale dell’epitelio intestinale
• L’estrazione di energia dai nutrienti
• La protezione contro i patogeni
• La regolazione dell’immunità dell’ospite

Tuttavia, esiste la possibilità che questi meccanismi vengano interrotti a causa di una composizione microbica alterata, nota come disbiosi.

 

Quali sono i principali tipi di disbiosi?
Le principali caratteristiche di un quadro di disbiosi sono:
Crescita di batteri patogeni opportunisti. Tali batteri sono tipicamente presenti a basse abbondanze relative ma proliferano quando si verificano aberrazioni nell’ecosistema dell’intestino. Un esempio è la crescita della famiglia delle Enterobacteriaceae, spesso osservata nelle infezioni e negli stati di infiammazione intestinale. Questo fenomeno è spesso riscontrato in malattie croniche infiammatorie intestinali (MICI) di origine auto-immune come Morbo di Crohn e Colite Ulcerosa.
Riduzione della flora batterica protettiva, che include le famiglie dei Lactobacillaceae e Bifidobacteriaceae. I lattobacilli fermentano il glucosio in acido lattico e acido acetico utili a rendere l’intestino inospitale ad altre tipologie di batteri e funghi come Candida Albicans, mentre a livello vaginale contribuiscono ad abbassare il pH vaginale per ridurre l’azione di virus e batteri dannosi. I bidifobatteri hanno dimostrato di ridurre i livelli di citochine pro-infiammatorie correlate alle MICI come TNF-α, IFN-γ e IL-1β e di aumentare la produzione di citochine protettive come TGFβ e IL-10; inoltre, hanno dimostrato di indurre le cellule Treg e ridurre il ripristino del bilancio cellulare TH1 / TH2 nei modelli murini
Riduzione di Alpha Diversità, ovvero della ricchezza delle diverse specie microbiche all’interno del consorzio colonico. In generale una ricchezza di famiglie batteriche è associata ad uno stato di salute metabolica, mentre una sua diminuzione è correlata a stati di disbiosi e quindi a condizioni di alterata funzione immunitaria in condizioni quali MICI, AIDS, Diabete di Tipo I.

Le cause che possono condurre ad uno stato di disbiosi sono molteplici e, sebbene qui non le affrontiamo in dettaglio, sono riconducibili a:
• Fenomeni di infezione e/o infiammazione
Squilibri nella dieta (es. regimi a basso contenuto di fibre vegetali o alto contenuto di grassi)
Assetto genetico della persona (es. polimorfismi in loci genetici coinvolti in funzione immunitaria o metabolica)
Trasmissione familiare (microbiota materno, tipo di parto naturale vs cesareo) o ambientale (tipo di ambiente casalingo o lavorativo, assetto del microbiota dei co-inquilini).

 

Interazioni tra sistema immunitario innato e il microbiota
L’immunità innata (non specifica) è la nostra prima difesa contro gli invasori. I rivestimenti epiteliali e delle mucose dei nostri tratti respiratori e gastrointestinali, così come la nostra pelle sono i componenti principali del sistema immunitario innato che fungono da barriere fisiche e chimiche contro i patogeni. I macrofagi svolgono un ruolo importante nell’immunità innata in quanto riconoscono i componenti batterici o virali come i lipopolisaccaridi (LPS) attraverso speciali recettori noti come recettori Toll-like (TLR). L’attivazione del TLR provoca la secrezione di citochine (piccole molecole coinvolte nella segnalazione e attrazione delle cellule) da parte dei macrofagi e la fagocitosi delle cellule infette.

 

Figura 1: Levy et al. Nat Rev Immunol. 2017 Apr;17(4):219-232

 

I meccanismi immunitari innati che regolano la composizione del microbiota (Figura 1) includono:
• L’interazione di peptidoglicani rilasciati da microbi con il complesso NOD2-RIP2 e NF-kB che induce la produzione di peptidi antimicrobici (AMPs) e mucina da parte delle cellule epiteliali
• Metaboliti microbici come flagellina e lipoproteine stimolano i TLR5 nelle cellule dendiritiche della Lamina Propria per incrementare la produzione di AMPs (topi senza TLR5 sono iperfagici, sviluppano sindrome metabolica e hanno alti livelli di Enterobacteriaceae nell’epitelio intestinale)
• Il complesso “Inflammasoma” NLRP6 è attivato da metaboliti batterici, che stimolano la produzione da parte delle cellule epiteliali di IL-18 e di AMPs, implicate nella difesa da microorganismi patogeni. L’attivazione di NLRP6 induce l’aumento dell’infiammazione a livello dell’epitelio intestinale (topi senza NLRP6 hanno un microbiota disbiotico che li rende suscettibili a fenomeni di colite, sindrome metabolica, infezioni patogene e cancro del colon retto)

 

Interazioni tra sistema immunitario adattativo e il microbiota
La risposta immunitaria adattativa (acquisita) è mediata principalmente da linfociti B e T. I linfociti B secernono anticorpi che si legano a specifici antigeni espressi sulla superficie dei batteri e attivano una serie di meccanismi che portano alla distruzione del patogeno. Le cellule T possono essere cellule T helper o cellule T citotossiche che legano agenti patogeni tramite il recettore delle cellule T (TCR), che rileva sequenze proteiche specifiche. Le cellule T helper attivano le cellule B, attirano i macrofagi e secernono citochine. Le cellule T citotossiche creano pori nelle cellule infette attraverso le quali introducono sostanze chimiche che innescano l’apoptosi, uccidendo così attivamente la cellula.
I meccanismi immunitari adattativi che regolano la composizione del microbiota (Figura 1) includono:
Aumento della produzione di IgA secretorie (sIgA) da parte delle cellule T helper follicolari (TFH), un sottotipo di CD4+ cellule T. Le sIgA regolano l’omeostasi intestinale e una loro riduzione correla con l’aumento di LPS batterici, infiammazione locale, disbiosi e fenomeni di colite
• Attraverso le cellule dendritiche CD1d avviene lo stimolo delle cellule iNKT che porta alla produzione di citochine anti-infiammatorie come IL-4 e IL-10
• L’attività di linfociti intraepiteliali γδ previene l’espansione di batteri patogeni invasivi attraverso la secrezione di citochine e molecole antimicrobiche a seguito di danno alla mucosa

 

Implicazioni pratiche
Molti dei cambiamenti molecolari sopra descritti possono avvenire mesi se non anni prima dello sviluppo e manifestazione clinica di diverse patologie croniche e auto-immuni correlate agli stati di disbiosi intestinale (es. MICI, celiachia, artrite reumatoide, psoriasi, diabete di tipo 1, asma e allergie respiratorie, sclerosi multipla, malattia di Alzheimer e Parkinson). È quindi raccomandabile perseguire una buona strategia di prevenzione, soprattutto se l’anamnesi individuale personale o quella familiare suggeriscono una storia di patologie o disturbi a carico del sistema intestinale. I principali consigli pratici che ritengo di fornire al lettore sono:
• Valutare l’effettuazione di un esame del microbiota intestinale (su feci) per evidenziare l’eventuale presenza di disbiosi e quali famiglie batteriche (in eccesso o in difetto) sono presumibilmente implicate nella sua genesi
• In caso di disbiosi valutare l’opportunità di seguire un protocollo di integrazione con probiotici in grado di modulare l’assetto dell’ecosistema intestinale e ripristinarne l’equilibrio
• Effettuare analisi sulle feci di alcuni biomarcatori come calprotectina, lattoferrina (marker di infiammazione intestinale), M2PK (in grado di differenziare le MICI da sindrome dell’intestino irritabile o IBS), zonulina (marker di permeabilità intestinale) e IgA (bassi livelli sono associati a MICI, asma, allergie, infezioni da patogeni, candidosi, celiachia)
• Intraprendere un percorso dietologico che possa modificare in senso positivo l’ecosistema intestinale e favorire l’eubiosi (ad esempio curando l’apporto di fibre pre-biotiche e riducendo l’apporto di alimenti di natura infiammatoria)

 

In ultima istanza il consiglio è quello di affidarvi ad uno specialista medico o nutrizionista che abbia competenza nella lettura e interpretazione dei test sul microbiota intestinale e sia in grado di guidarvi verso un percorso di ri-equilibrio.

 

Se vuoi avere maggiori informazioni sulle strategie per scoprire l’eventuale presenza di dibsiosi intestinale e come intervenire per correggere la disbiosi contatta il Dr Roger Panteri per email.

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