LEAKY GUT, perché si parla di Permeabilità intestinale?

I mammiferi hanno sviluppato un complicato sistema gastrointestinale specializzato, gestito dalla “barriera” intestinale, che permettere la digestione e l’assorbimento. Oltre i nutrienti assorbibili, la mucosa intestinale deve affrontare antigeni esterni, compreso il cibo, batteri commensali, agenti patogeni e tossine, pertanto è richiesta una funzione di barriera specializzata per bloccare l’ingresso dei diversi antigeni esterni e assorbire i nutrienti. Nonostante l’esposizione a un numero enorme di antigeni esterni, la mucosa intestinale regola strettamente l’equilibrio tra tolleranza e immunità attraverso un complesso ciclo di interazione tra le difese fisiche e immunologiche dell’intestino.

Il componente principale della barriera dell’epitelio intestinale, consiste in un singolo strato di diversi sottotipi specializzati di cellule: enterociti, cellule caliciforme, cellule di Paneth e cellule enteroendocrine ma anche cellule immunitarie come linfociti intraepiteliali e cellule dendritiche. Le cellule epiteliali utilizzano sia i meccanismi di trasporto transcellulari che paracellulari. La coesione meccanica di queste cellule e la regolazione della permeabilità paracellulare di ioni e di piccole molecole, sono assicurate da tre tipi di complessi giunzionali, vale a dire: giunzioni strette (TJ), giunzioni di aderenza, e desmosomi. La via paracellulare è regolata dalle giunzioni strette (TJ), responsabili del massimo grado di adesione apicale cellula-cellula, e che regolano la permeabilità della mucosa in condizioni normali ed in condizioni patologiche. La struttura e la funzione del nucleo della TJ dipendono da varie proteine integrali e associate alla membrana, che includono claudine, occludina e molecole di adesione giunzionale (JAM), che si estendono negli spazi intercellulari per regolare la funzione di gate, e proteine di linker citoscheletrico. A causa della sua posizione fisica e delle proprietà barriera associate, diverse linee di evidenza supportano un legame diretto tra deterioramento delle proteine costituenti TJ e infiammazione intestinale, tuttavia, una relazione di causa-effetto rimane in gran parte indefinita per la complessità della struttura e della funzione della barriera mucosale.

In particolare, il sistema di barriera intestinale impedisce l’ingresso della maggior parte dei patogeni poiché costituito da: componente fisica, biochimica e immunologica:
Barriera fisica: Nel loro insieme, le cellule epiteliali intestinali (IEC) con il contributo attivo delle TJ, gli strati di muco e i residenti microbici intestinali, limitano l’ingresso di contenuti luminali ostili nei tessuti ospiti. I batteri commensali intestinali promuovono la resistenza alla colonizzazione di specie batteriche dannose/patogene competendo per i nutrienti, occupando siti di attacco e rilasciando sostanze antimicrobiche. Il microbiota intestinale regola la digestione e l’assorbimento dei nutrienti per fornire energia alle cellule epiteliali. Un buon esempio dell’approvvigionamento energetico diretto è la produzione di acidi grassi a catena corta.
Barriera biochimica: Le molecole biochimiche con proprietà antimicrobiche sono presenti nel muco e nel lume ed includono acidi biliari e AMP che formano una rete complicata per ridurre il carico di batteri e la possibilità di contatto tra antigeni luminali e cellule ospiti.
Barriera immunologica: Sotto l’epitelio intestinale sono presenti linfoidi organizzati in follicoli al cui interno ci sono una varietà di cellule immunitarie tra cui cellule B, cellule T, cellule dendritiche e neutrofili, che orchestrano la risposta immunitaria. Un altro componente è l’IgA secretoria (SIgA), importante in quanto presumibilmente interagisce con i batteri commensali per fornire protezione contro i patogeni.

L’epitelio gastrointestinale, quindi, costituisce la più grande interfaccia del corpo con l’ambiente esterno, fornendo una barriera che limita selettivamente la permeazione di tossine e antigeni luminali attraverso la mucosa ma consente l’assorbimento di nutrienti e acqua.

In varie condizioni patologiche, quando la barriera intestinale non è intatta e quindi non è correttamente funzionante, la grande varietà di sostanze esogene che colonizza il lume intestinale (microrganismi, tossine e antigeni) può penetrare nei tessuti sotto il rivestimento epiteliale intestinale, diffondersi nel sangue e nel circolo linfatico ed interrompere l’omeostasi. Tale condizione è nota con il nome di sindrome dell’intestino gocciolante o da alterata permeabilità intestinale (Leaky Gut Syndrome).

 

 

BIOMARCATORI
La zonulina è l’unica proteina umana scoperta fino ad oggi nota per regolare la permeabilità intestinale modulando le giunzioni intercellulari strette (TJ). In particolare, l’upregolazione della zonulina sembra precedere l’insorgenza di malattie autoimmuni fornendo un potenziale legame tra aumento della permeabilità intestinale, esposizione ambientale a non auto-antigeni e sviluppo di autoimmunità in soggetti geneticamente sensibili.

Altri possibili candidati sono ad esempio, la calprotectina e l’S100A12, due membri della famiglia di proteine S100-leganti Ca2+, studiati come marker non invasivi dell’infiammazione intestinale. È stato anche dimostrato che i livelli sierici e di urina della claudina-3 e della proteina legante gli acidi grassi intestinali (I-FABP) sono correlati alle lesioni alla mucosa intestinale comuni alle malattie infiammatorie intestinali.

 

PATOLOGIE CORRELATE
Negli individui con una predisposizione genetica, un intestino che perde può favorire risposte immunitarie sia locali che sistemiche comportando l’insorgenza o l’esacerbazione di malattie multiple, comprese le malattie autoimmuni come la malattia infiammatoria intestinale (IBD), la celiachia, l’epatite autoimmune, il diabete di tipo 1 (T1D), la sclerosi multipla (SM) ed il lupus eritematoso sistemico (SLE). Se la permeabilità intestinale è la causa/la conseguenza di disturbi metabolici, può rappresentare un nuovo obiettivo per influenzare il trattamento e la prevenzione dello squilibrio metabolico associato all’obesità.

La disbiosi (alterazione del microbiota) può innescare il rilascio di zonulina che sovraregolata comporta un aumento del traffico di endotossine e altri antigeni non autonomi che provocano risposta immunitaria ed infiammazione cronica di basso grado, innescando disturbi metabolici caratterizzati da malattia del fegato grasso non alcolica, insulino-resistenza, insorgenza di diabete di tipo 2 e, in definitiva, obesità.

 

FATTORI CHE POSSONO CONTRIBUIRE ALLA PERMEABILITÀ INTESTINALE
Molti fattori dietetici contribuiscono al mantenimento o alle alterazioni del microbiota intestinale e della funzione di barriera intestinale.

Una recente revisione ha mostrato la capacità degli additivi di aumentare la permeabilità intestinale interferendo con le TJ. Invece, alcuni acidi grassi (propionato, acetato, butirrato, omega-3, e acido linoleico coniugato), aminoacidi (glutammina, arginina, triptofano e citrullina) e oligoelementi, essenziali per l’integrità della superficie intestinale, possono ridurre l’infiammazione e ripristinare la permeabilità della mucosa. Tuttavia, la loro efficacia terapeutica rimane discutibile: butirrato, zinco e probiotici hanno le prove più forti.

È stato anche osservato che la carenza di VDR (recettore della vitamina D) riduce, mentre Il trattamento con VD (Vitamina D) upregola, l’espressione di componenti dell’epitelio intestinale. Il ruolo esatto di VD e VDR sulla modulazione della permeabilità intestinale non è quindi chiaro.

Inoltre, è stato osservato come una dieta a basso contenuto di fibre possa compromettere la funzione di barriera intestinale portando ad una maggiore suscettibilità verso alcuni patogeni che causano la colite. In aggiunta, è stato dimostrato che una dieta ricca di grassi saturi provoca cambiamenti a livello del microbiota, correlati ad una permeabilità significativamente aumentata nel colon prossimale. Un eccesso di grassi riduce i bifidobatteri e aumenta il grasso epatico insieme all’espressione di citochine proinfiammatorie. Ad esempio, un’aldeide derivata dai lipidi nella dieta chiamata acroleina, ridimensiona e riorganizza l’espressione di diverse TJ, il che a sua volta influenza la loro capacità di mantenimento dell’integrità paracellulare. Anche il consumo di alcolici è responsabile della disfunzione della barriera intestinale e di alterazioni sia qualitative che quantitative del microbiota intestinale.

Anche le infezioni hanno un ruolo nella regolazione della barriera, un esempio è l’Helicobacter pylori, un batterio Gram-negativo che è noto aumentare direttamente la permeabilità intestinale.

L’obesità materna e l’uso di antibiotici materni, influenzano la barriera intestinale nella loro prole. L’uso di antibiotici nelle madri durante il parto, può modificare transitoriamente il microbiota fecale materno e quindi modulare selettivamente la permeabilità del colon nella prole.

L’iperglicemia potrebbe, infine, essere uno dei fattori che influenza la permeabilità intestinale.

 

TRATTAMENTO
Per contrastare la maggiore porosità del nostro intestino, è consigliata innanzitutto una corretta terapia dietetica quindi prediligere una adeguata alimentazione come in generale un più consono stile di vita, sulla base anche delle considerazioni fatte nel paragrafo precedente.

Rapporti recenti hanno dimostrato, inoltre, che i probiotici possono migliorare la produzione di proteine a giunzione stretta evitando che l’intestino perda, tuttavia sono necessari ulteriori studi. Pertanto, si ipotizza che la modulazione del microbiota intestinale possa servire da potenziale metodo per regolare la permeabilità intestinale e possa aiutare a modificare il decorso di malattie autoimmuni in soggetti sensibili. Combattere la leaky gut sembra essere, quindi, un’attraente strategia terapeutica per le malattie autoimmuni.

L’acido retinoico (RA) contribuisce efficacemente all’immunità attraverso il dialogo con diversi elementi immunitari ed è interessante notare come possa anche rafforzare la funzione barriera delle cellule epiteliali in vitro e in assenza di batteri probiotici. Tuttavia, ulteriori ricerche sullo sviluppo di terapie mediate dalla RA, sono necessarie.

 

 

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